Dans un monde tourmenté, les humains se font attaquer par les yōma. Les yōma sont des démons pouvant prendre l'apparence et la mémoire d'êtres humains. Ils se nourrissent principalement de chair humaine et développent une attirance toute particulière pour les entrailles.
Pour les combattre, les villageois font appel aux "Claymores". Mi-humains, mi-yōma, ces derniers arpentent le monde pour éliminer la menace démoniaque. Fait troublant, le titre de Claymore ne serait porté que par des jeunes femmes, les "Sorcières aux yeux d'argent". Craintes et redoutées, on les distingue à leurs yeux argentés et à l'épée gigantesque qu'elles portent sur le dos.

Claire (クレア) est l'une d'elles. Appelée dans un village pour éliminer les démons qui attaquent et dévorent la population, elle tue l'avant-dernier membre, devenu monstre, d'une famille déjà décimée. Le dernier survivant, Raki (ラキ), se retrouvant seul, décide alors de la suivre dans ses aventures sanguinaires, en tant que cuisinier. Il découvrira peu à peu les secrets et le destin tragique de ces femmes singulières.